Cách bật tắt não bộ bằng ánh sáng, học từ một con tảo trong vũng nước

1. Một tế bào trong vũng nước Xem từ 0:00

Một giọt nước ao. Trong đó có một tế bào màu xanh, nhỏ tới mức phải nhìn bằng kính hiển vi, đang bơi. Nó tên là Chlamydomonas, một loài tảo đơn bào. Nó không có mắt, không có não. Nhưng khi bạn bật đèn ở một góc, nó quay đầu và bơi về phía ánh sáng.1

Thứ giúp nó "nhìn" là một chấm nhỏ xíu màu cam đỏ bên sườn, gọi là điểm mắt. Hãy nhớ cái chấm đỏ ấy. Vì rồi sẽ có ngày thứ nằm trong cái chấm đó cho phép con người làm một việc nghe như khoa học viễn tưởng: chiếu một tia sáng vào não một con chuột đang ngủ, và con chuột tỉnh dậy.2

Ngày năm tháng mười năm hai nghìn hai mươi sáu, ba nhà khoa học nhận giải Nobel Y học vì chuỗi phát hiện đó.3 Lời trao giải chỉ có một dòng: "vì những khám phá về các kênh ion mở bằng ánh sáng, và quang di truyền học".3 Quang di truyền học. Nghe lạ tai, nhưng tới cuối video bạn sẽ hiểu từng chữ của nó. Và sẽ hiểu vì sao lời giải cho bộ não lại đến từ một vũng nước.

2. Vì sao cần một công tắc cho bộ não Xem từ 1:14

Trước hết: vì sao người ta lại cần một công tắc cho bộ não? Bộ não của bạn có khoảng tám mươi sáu tỷ tế bào thần kinh.4 Chúng không xếp hàng ngay ngắn theo loại, mà trộn lẫn vào nhau, như một bó dây điện đủ màu bị nhét chung vào một ống. Suốt hơn một thế kỷ, cách trực tiếp nhất để "chạm" vào bó dây ấy là một cây kim kim loại: điện cực.

Cắm điện cực vào, cho dòng điện chạy, và một vùng não thức dậy. Nhưng dòng điện không biết chọn. Nó đánh vào mọi tế bào quanh đầu kim, bất kể loại gì. Năm hai nghìn lẻ chín, một nhóm ở Harvard đo được rằng chỉ cần dịch đầu kim đi một phần trăm milimet, bạn đã kích một nhóm tế bào hoàn toàn khác.5 Thế là các nhà khoa học rơi vào một thế kẹt.

Họ có thể ghi lại: khi con vật sợ, nhóm tế bào này sáng lên. Nhưng họ không thể hỏi câu quan trọng nhất: nếu tôi bật đúng nhóm tế bào đó, con vật có sợ không? Thấy A đi cùng B là một chuyện. Chứng minh A gây ra B là chuyện khác. Năm một nghìn chín trăm bảy mươi chín, Francis Crick, người đồng khám phá cấu trúc DNA, viết rằng ngành thần kinh học cần một phương pháp để tắt riêng một loại tế bào mà không đụng tới các loại khác.6

Lúc đó chẳng ai làm được. Và bài viết ấy, theo lời những người trong ngành, không gây mấy tiếng vang.6 Hai mươi năm sau, năm một nghìn chín trăm chín mươi chín, Crick quay lại ý này và nói thêm một câu.7 Tín hiệu lý tưởng để điều khiển tế bào, ông viết, có lẽ là ánh sáng.7 Rồi ông tự nhận: ý này nghe có vẻ viển vông.7

Hãy nhớ cả câu đó nữa. Chúng ta sẽ quay lại nó ở cuối video. Vấn đề của ý tưởng ấy rất đơn giản: tế bào thần kinh trong não không có cái cổng nào mở bằng ánh sáng. Muốn tế bào thần kinh nghe lời ánh sáng, bạn phải mượn một thứ từ nơi khác.

3. Người hỏi con tảo bơi thế nào Xem từ 3:19

Nơi khác ấy không phải một phòng thí nghiệm thần kinh nào. Nó là vũng nước ban đầu. Đầu thập niên chín mươi, tại một viện Max Planck gần Munich, nhà hoá sinh Peter Hegemann đặt một câu hỏi nghe thật đơn giản:8 con tảo Chlamydomonas phản ứng với ánh sáng nhanh như vậy bằng cách nào? Người ta đã biết một nửa câu trả lời từ năm một nghìn chín trăm tám mươi bốn.9

Điểm mắt của tảo bắt ánh sáng bằng cùng một phân tử với mắt bạn: retinal, gắn trong một protein thuộc họ rhodopsin.9 Bằng chứng khi đó khá thanh lịch: những con tảo bị "mù" vì thiếu một phân tử, khi được cho lại phân tử đó, lại bơi về phía sáng như cũ.9 Nhưng protein ấy làm gì khi gặp ánh sáng thì chưa ai rõ. Năm một nghìn chín trăm chín mươi mốt, Hegemann và cộng sự gắn điện cực vào con tảo bé xíu, rồi chớp đèn.10

Một dòng điện xuất hiện ở điểm mắt, chưa tới một phần nghìn giây sau ánh chớp.10 Nhanh đến khó tin. Với các protein cảm quang đã biết, tín hiệu thường phải đi qua một chuỗi phản ứng dài mới thành dòng điện. Ở đây thì gần như tức thì. Cứ như ánh sáng và dòng điện là một. Hegemann nghi rằng protein này không giống sắc tố mắt người: có thể chính nó là một cái cổng cho ion đi qua, và ánh sáng mở cái cổng ấy.

Nhưng để chứng minh, ông cần tìm ra gen của nó. Mà gen ấy trốn kỹ trong một bộ gen chưa ai giải mã. Phải chờ tới năm hai nghìn lẻ một.11 Một nhà nghiên cứu trong nhóm, Suneel Kateriya, lục trong ngân hàng dữ liệu hàng nghìn đoạn gen của tảo do các nhà nghiên cứu Nhật công bố, và tìm thấy hai đoạn gen lạ mang dấu hiệu của họ rhodopsin.11 Gần như cùng lúc, hai nhóm khác, một ở Mỹ và một ở Nhật, cũng tìm thấy đúng hai gen ấy, độc lập với nhau.12

Có gen rồi. Nhưng gen chỉ là bản thiết kế. Protein nó mã hoá làm được gì, phải thử mới biết. Và muốn thử, cần một người biết đọc dòng điện của màng tế bào.

4. Trứng ếch ở Frankfurt Xem từ 5:28

Người đó là Georg Nagel, ở viện Max Planck về Lý sinh tại Frankfurt.13 Nagel có một công cụ ưa thích: trứng ếch. Một quả trứng ếch Xenopus đủ lớn để cắm điện cực vào và nghe màng của nó "nói" gì. Ông tiêm bản mã của gen tảo vào trứng. Trứng bắt đầu sản xuất protein lạ và đẩy nó ra bề mặt.14

Rồi ông chiếu đèn. Dòng điện chạy ngay. Tắt đèn, dòng điện ngừng. Bật lại, nó chạy lại.15 Năm hai nghìn lẻ hai, nhóm Nagel và Hegemann công bố protein thứ nhất trên tạp chí Science, và đặt tên cho nó: channelrhodopsin, "rhodopsin kiểu kênh".15 Năm hai nghìn lẻ ba, protein thứ hai, channelrhodopsin hai, trên tạp chí PNAS.16

Kết luận trong bài báo rất gọn: đây là một kênh ion mở trực tiếp bằng ánh sáng. Ánh sáng xanh chạm vào, cổng mở, ion dương tràn vào tế bào.16 Và một câu gần cuối bài: protein này có thể dùng để khử cực tế bào, lớn hay nhỏ, chỉ bằng cách chiếu sáng.16 "Khử cực" là tiếng của giới điện sinh lý. Dịch ra: bật tế bào lên. Còn một chi tiết may mắn nữa. Để hoạt động, protein này cần một phân tử tên là retinal, thứ cũng có trong mắt bạn.

Nagel nhận thấy tế bào động vật có vú nuôi trong đĩa đã tự có đủ retinal, không cần thêm.17 Nghe nhỏ, nhưng nó có nghĩa là: chỉ cần đưa một gen vào, không phải cho thêm hoá chất gì. Vậy là, năm hai nghìn lẻ ba, trên bàn thí nghiệm ở Frankfurt đã có đúng thứ Crick mơ: một protein, một gen, một tia sáng.16 Chỉ còn một vấn đề. Nó đang nằm trong tảo và trứng ếch. Chưa ai công bố việc đưa nó vào tế bào thần kinh.

5. Công tắc hoạt động thế nào Xem từ 7:26

Trước khi đi tiếp, hãy dừng một phút để hiểu cái công tắc này hoạt động thế nào. Chỉ cần một hình. Một tế bào thần kinh về cơ bản chỉ có hai trạng thái: bắn tín hiệu, hoặc im. Bên trong tế bào tích điện âm hơn bên ngoài một chút. Khi đủ ion dương tràn vào, điện thế vượt ngưỡng, và tế bào bắn một xung điện chạy dọc sợi trục. Bình thường, ion dương đi vào qua những cái cổng mở bằng hoá chất hoặc bằng điện.

Channelrhodopsin là một cái cổng mới, gắn thêm vào màng, và chìa khoá của nó là ánh sáng xanh. Chiếu đèn: cổng mở, ion dương vào, tế bào bắn. Tắt đèn: cổng đóng. Một công tắc. Chỉ có vậy thôi. Còn chữ "di truyền" trong cụm "quang di truyền học"?

Đó là cách đưa cái công tắc vào đúng chỗ. Người ta gói gen của tảo vào một con virus đã bị tước khả năng gây bệnh, rồi tiêm vào mô.18 Kèm theo gen là một đoạn "nhãn địa chỉ", gọi là promoter: chỉ loại tế bào có đúng bộ máy đọc cái nhãn đó mới sản xuất protein.18 Nhờ vậy, trong một bó dây đủ màu, chỉ dây màu đỏ có công tắc. Chiếu đèn, chỉ dây đỏ bật.

Đó chính là điều Crick đòi hỏi: chọn đúng một loại tế bào, để yên các loại khác. Nghe có vẻ hiển nhiên. Nhưng năm hai nghìn lẻ bốn, chưa ai biết liệu một protein của tảo có chịu hoạt động trong tế bào thần kinh của động vật có vú hay không.19

6. Trang sổ ngày 1/7/2004 Xem từ 9:02

Ở Stanford, California, có một người vừa là bác sĩ tâm thần, vừa là kỹ sư sinh học: Karl Deisseroth.13 Ông làm việc với những bệnh nhân tâm thần, và day dứt một điều: y học mô tả được triệu chứng, nhưng không biết mạch nào trong não đang hỏng. Ông muốn một công cụ để hỏi bộ não từng mạch một. Nhiều năm sau, Deisseroth kể lại rằng giai đoạn đó ông mang rất nhiều nghi ngờ về chính mình.19

Trong một bài tổng quan, ông in lại một trang sổ tay của phòng thí nghiệm, đề ngày mùng một tháng bảy năm hai nghìn lẻ bốn.19 Đó là thí nghiệm đầu tiên của phòng thí nghiệm ông đưa protein cảm quang của vi sinh vật vào tế bào thần kinh.19 Hai cái tên đứng đầu bài báo sau này là Ed Boyden và Feng Zhang, hai nghiên cứu sinh trẻ ở Stanford.20 Họ dùng gen channelrhodopsin hai từ Frankfurt, gói vào virus, đưa vào tế bào thần kinh chuột nuôi trong đĩa.20

Rồi chớp đèn xanh theo nhịp. Tế bào bắn theo đúng nhịp đèn. Chớp một cái, một xung. Chớp mười cái một giây, mười xung.21 Tháng tám năm hai nghìn lẻ năm, bài báo của Boyden, Zhang, Bamberg, Nagel và Deisseroth xuất hiện trên tạp chí Nature Neuroscience.20 Tiêu đề của nó nói hết: điều khiển hoạt động thần kinh bằng ánh sáng, nhắm đúng loại tế bào bằng gen, với độ chính xác tới mức mili giây.20

Cụ thể: bật đèn, khoảng tám phần nghìn giây sau tế bào bắn, và lần nào cũng gần đúng giờ như lần nào, lệch chưa tới một phần nghìn giây.20 Mili giây là tốc độ của chính bộ não. Lần đầu tiên, người ta vừa chọn được đúng loại tế bào bằng gen, vừa bật nó nhanh đúng bằng nhịp của bộ não. Nhưng đó vẫn là tế bào trong một cái đĩa, dưới kính hiển vi, nơi ánh sáng chiếu tới dễ dàng. Còn trong hộp sọ thì tối om.

7. Vào não sống Xem từ 11:02

Ánh sáng không xuyên qua được xương và mô não. Muốn chiếu đèn vào sâu, phải đưa đèn vào. Giải pháp của nhóm Stanford là một sợi quang mảnh chừng một phần năm milimet, luồn qua một lỗ nhỏ trên sọ, nối với laser xanh bên ngoài.22 Năm hai nghìn lẻ bảy, họ đưa gen công tắc vào vùng vỏ não điều khiển râu của chuột, rồi bật laser.22 Râu chuột cử động theo nhịp đèn.

Bài báo gọi đây là thí nghiệm hành vi đầu tiên trong cơ thể sống của một giao diện thần kinh bằng ánh sáng.22 Vài tháng sau, cũng năm hai nghìn lẻ bảy, một thí nghiệm khác gây ấn tượng mạnh hơn nhiều.2 Trong video "Nếu bạn ngừng ngủ?", Minh đã kể rằng bộ não có một công tắc ngủ mà bạn không tự tắt được. Bây giờ bạn sẽ thấy người ta bật nó từ bên ngoài.

Ở vùng dưới đồi có một nhóm tế bào nhỏ sản xuất hypocretin, chất giữ cho bạn tỉnh táo.2 Nhóm của Deisseroth và nhà nghiên cứu giấc ngủ Luis de Lecea đưa công tắc vào đúng nhóm tế bào đó ở chuột, rồi chiếu đèn lúc chuột đang ngủ. Chớp đèn xanh với nhịp từ năm đến ba mươi lần mỗi giây, con chuột tỉnh dậy nhanh hơn hẳn. Chớp một lần mỗi giây thì không.2 Lần đầu tiên, người ta không chỉ thấy một nhóm tế bào "đi cùng" lúc thức giấc. Họ đã bật nó lên, và con chuột tỉnh sớm hơn.

Đó là nhân quả. Đúng thứ Crick đòi hỏi. Nhưng công tắc này mới chỉ có chiều bật. Muốn chứng minh một mạch là cần thiết, bạn còn phải tắt được nó.

8. Chiều tắt, và cái tên optogenetics Xem từ 12:37

Chiều tắt lại đến từ một nơi khác: những vùng nước cực mặn. Trong các vi khuẩn cổ ưa mặn sống ở đó có một protein họ hàng với channelrhodopsin. Nhưng thay vì mở cổng cho ion dương vào, nó bơm ion clo mang điện âm vào trong, khi gặp ánh sáng vàng.23 Ion âm vào, tế bào càng khó bắn. Chiếu đèn vàng: tế bào im lặng.

Năm hai nghìn lẻ bảy, hai nhóm độc lập, một của Deisseroth và một của Boyden, lúc này đã có phòng thí nghiệm riêng, cùng công bố: dùng protein đó để tắt từng xung thần kinh bằng ánh sáng vàng.24 Đèn xanh: bật. Đèn vàng: tắt. Công tắc đã có hai chiều. Năm hai nghìn mười, một protein khác mà nhóm Boyden chọn ra từ một vi khuẩn cổ tắt được tế bào gần như hoàn toàn, ngay trong não chuột đang tỉnh.25 Còn cái tên? Năm hai nghìn lẻ sáu, sáu nhà khoa học, trong đó có Deisseroth và cả Miesenböck, cùng viết một bài và gọi hướng đi mới này là optogenetics: ghép "quang" với "di truyền".26

Từ đó, công cụ lan ra khắp thế giới với tốc độ hiếm thấy. Năm hai nghìn mười hai, Susumu Tonegawa ở MIT cùng Deisseroth dùng nó để bật lại một ký ức.27 Họ đánh dấu các tế bào hoạt động lúc chuột học sợ một căn phòng, rồi ở một căn phòng khác, chiếu đèn vào đúng các tế bào ấy. Con chuột đứng im vì sợ. Một ký ức được gọi về bằng ánh sáng.

Chuyện đó, và nhiều chuyện lạ hơn, Minh để dành cho tập sau.

9. Ngày 5/10/2026 và những người không có tên Xem từ 14:19

Ngày năm tháng mười năm hai nghìn hai mươi sáu, tại Stockholm, Hội đồng Nobel đọc quyết định: giải Nobel Sinh lý học hoặc Y học trao cho Karl Deisseroth, Peter Hegemann và Georg Nagel.3 "Vì những khám phá về các kênh ion mở bằng ánh sáng, và quang di truyền học."3 Tiền thưởng mười hai triệu krona Thuỵ Điển, chia đều cho ba người.28 Ở California lúc ấy trời còn chưa sáng. Theo lời kể tại họp báo, khi được gọi, Deisseroth đang ngủ.29

Cái công tắc đánh thức chuột ra đời trong phòng thí nghiệm của ông. Còn ông thì được cuộc gọi từ Stockholm đánh thức. Chủ tịch hội đồng nói rằng quang di truyền học cho phép vẽ bản đồ bộ não theo cách mà trước đây người ta chỉ dám mơ.30 Nhưng mỗi giải Nobel chỉ có tối đa ba ghế. Và chuỗi khám phá này có nhiều hơn ba bàn tay.28 Năm hai nghìn lẻ hai, Gero Miesenböck đã ghép ba gen lấy từ ruồi giấm để làm tế bào thần kinh nhạy sáng, trước cả Nagel.31

Hội đồng Nobel ghi nhận đó là lần đầu tiên, nhưng nói rằng phương pháp ấy cần nhiều thành phần, và quá chậm.31 Tại họp báo, khi được hỏi vì sao Miesenböck không có tên, thư ký Hội đồng trả lời: chúng tôi không bình luận về những người không được giải, hay vì sao họ không được.32 Ed Boyden, tác giả đứng đầu bài báo năm hai nghìn lẻ năm, cũng không có tên. Ernst Bamberg, đồng tác giả của cả ba bài hai nghìn lẻ hai, hai nghìn lẻ ba và hai nghìn lẻ năm, cũng vậy.32 Đó là quy tắc của giải. Còn lịch sử thì ghi đủ tên: năm hai nghìn mười ba, giải Brain Prize của châu Âu đã trao cho cả sáu người.33

10. Đã chữa được gì? Lần ngược con đường Xem từ 16:05

Vậy cái công tắc này đã chữa được bệnh gì cho con người? Câu trả lời thật thà: mới một chút, và mới ở một chỗ. Năm hai nghìn hai mươi mốt, các bác sĩ ở Paris công bố trường hợp một bệnh nhân mù vì bệnh võng mạc di truyền đã được tiêm gen công tắc vào mắt.34 Sau nhiều tháng tập với một cặp kính đặc biệt, ông nhìn thấy lại một phần: đủ để tìm thấy một cuốn sổ trên bàn.34

Chỉ khi đeo kính. Chỉ một người. Và tính tới tháng mười năm hai nghìn hai mươi sáu, chưa có liệu pháp nào kiểu này được cấp phép.35 Chuyện đó xứng đáng cả một video, và Minh sẽ kể ở tập sau. Còn bây giờ, hãy lần ngược lại con đường hôm nay. Một con chuột tỉnh giấc vì một tia sáng.

Tia sáng đi qua một sợi quang, vào một tế bào có công tắc. Công tắc ấy được thử trong một đĩa nuôi ở Stanford năm hai nghìn lẻ bốn,19 sau khi nó mở cổng trong một quả trứng ếch ở Frankfurt, từ một đoạn gen tìm thấy năm hai nghìn lẻ một,11

của một protein đo được dòng điện năm một nghìn chín trăm chín mươi mốt,10 trong cái chấm đỏ của một con tảo, bơi về phía ánh sáng trong một vũng nước. Hegemann và Nagel không bắt đầu bằng ý định chữa bệnh cho não. Hegemann chỉ muốn biết vì sao con tảo phản ứng với ánh sáng nhanh đến thế. Năm một nghìn chín trăm chín mươi chín, Francis Crick gọi ý tưởng điều khiển tế bào bằng ánh sáng là có vẻ viển vông.7

Hai mươi bảy năm sau, nó là giải Nobel.7

11. Hai tập tiếp theo Xem từ 17:41

Nếu video này giúp bạn hiểu thêm về bộ não, hãy bấm thích và đăng ký kênh nhé. Loạt này còn hai tập: ánh sáng đã chữa được gì cho con người, và hai trăm năm con người đi tìm công tắc của bộ não.36 Bạn muốn xem tập nào trước? Kể cho Minh ở phần bình luận. Và nếu bạn thấy video này thú vị, hãy để lại một bình luận cho mình biết nhé.